26 resultados para Fibrose cística - Teses
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Les progrs spectaculaires raliss dans le traitement de la fibrose kystique font en sorte qu'un nombre de plus en plus lev de familles comptant un adolescent atteint de ce problme de sant, peut maintenant envisager d'effectuer la transition depuis l'adolescent vers l'ge adulte. ce jour, les recherches ce sujet demeurent peu nombreuses, principalement en ce qui a trait la nature des interations entre les adolescents, leurs parents et les professionnels de la sant qui prparent ces familles en vue du transfert, depuis un tablissement pdiatrique vers un tablissement adulte. L'apprhension de ce phnomne s'est ralise dans une perspective constructiviste et systmique, ce qui a permis de mettre en relief certaines des multiples facettes du phnomne et de jeter un clairage novateur sur des dynamiques entre les membres de la famille et entre ces derniers et les professionnels de la sant. Le but de cette tude de cas, de type qualitavive, tait de modliser de manire systmique, le processus de transtion pour des familles ayant un adolescent atteint de la fibrose kystique qui est en phase pr transfert, depuis l'tablissement pdiatrique vers le milieu adulte. Des entretiens semi-dirigs ont t raliss avec sept familles comptant un adolescent atteint de la fibrose kystique. De plus, un entretien de groupe a galement t effectu avec une quipe interprofessionnelle oeuvrant dans une clinique qui traite des adolescents atteints de la fibrose kysitque. L'analyse qualitative des donnes a men au dveloppement d'un modle systmique de la transition pour ces familles. Ce modle souligne qu'en voluant de faon parallle, les familles et les professionnels de la sant poursuivent la mme finalit de favoriser le dveloppement de l'autonomie de l'adolescent. Ce processus de transition chez ces familles s'inscrit, par ailleurs, dans un espace-temps signifi par le transfert inter-tablissements, avec peu de considration pour la souffrance parentale lie au pronostic de la maladie. Ainsi, le dveloppement de l'autonomie est marqu par la confiance qui doit s'tablir entre l'adolescent et son parent, en passant par la surveillance du parent envers l'adolescent et par la responsabilisation graduelle chez ce dernier. Cette tude propose donc une modlisation systmique de ce processus de transition qui contribue non seulement au dveloppement du concept de la transition en sciences de la sant, mais aussi de la pratique clinique et de la recherche dans le domaine des soins la famille aux prises avec un adolescent atteint de la fibrose kystique.
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Lapoptose des cellules endothliales (CE) reprsente un vnement initial dans le dveloppement de plusieurs pathologies fibrotiques telles que le rejet chronique dallogreffe et la sclrose systmique. Nous avons dmontr que les mdiateurs issus des CE apoptotiques entrane la diffrenciation myofibroblastique et la rsistance lapoptose, deux mcanismes centraux la fibrognse. Lactivation de PI3K (phospatidylinositol-3 kinase) caractrise ces deux mcanismes. Un fragment C-terminal du perlcan (LG3) produit par les CE apoptotiques inhibe lapoptose des fibroblastes. Les objectifs de ce travail taient de : 1. dfinir les rcepteurs et la signalisation impliqus dans la rponse anti-apoptotique et 2. caractriser les mdiateurs fibrogniques responsables de la diffrenciation myofibroblastique. En ce qui a trait la rponse anti-apoptotique, linhibition des intgrines 21 ou des kinases de la famille Src (SFK) chez les fibroblastes prvient la rsistance lapoptose et la phosphorylation dAkt normalement induites par le milieu conditionn par des CE apoptotiques (SSC) ou le LG3. Ces rsultats suggrent que le LG3 produit par les CE apoptotiques initie un tat de rsistance lapoptose chez les fibroblastes par des voies 21integrines/SFK/PI3K dpendantes. Le LG3 ninduit cependant pas la diffrenciation myofibroblastique. Nous avons donc caractris le milieu SSC de faon identifier les mdiateurs responsables de la diffrenciation myofibroblastique. Les milieux conditionns par des CE apoptotiques et non-apoptotiques (respectivement SSC et SSC-ZVAD) ont t analyss comparativement par chromatographie liquide bi-dimensionnelle, immunobuvardage et spectromtrie de masse. Le connective tissue growth factor (CTGF) est le seul facteur fibrognique connu augment dans le milieu SSC. Linhibition de la caspase-3 chez les CE prvient la relche de CTGF. Au niveau du fibroblaste, linhibition de SFK ou de Pyk2 (proline-rich tyrosine kinase-2) prvient la diffrenciation myofibroblastique induite par le SSC ou le CTGF in vitro. Lanticorps neutralisant contre le TGF- (Transforming growth factor beta) nest pas en mesure de bloquer la diffrenciation myofibroblastique induite par le SSC ou le CTGF. Des injections quotidiennes sous-cutanes de SSC chez la souris C3H pour 3 semaines entrane une augmentation de lpaisseur de la peau et des niveaux protiques dSMA, de vimentine et de collagne I. Cette rponse fibrognique est rduite chez les souris qui ont reu le SSC-ZVAD ou le SSC immunodplt de son CTGF. Ces rsultats apportent de nouvelles issues mcanistiques au niveau de la rponse fibrognique active par la mort des CE. Lactivation des caspases chez les CE apoptotiques entrane la production de LG3 et de CTGF qui, leur tour, activent des voies de signalisation pro-fibrotiques SFK/PI3K dpendantes chez les fibroblastes, et ce indpendamment du TGF-.
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La pathologie de la fibrose kystique (FK) est cause par des mutations du gne codant pour le canal Cl- CFTR. Au niveau respiratoire, cette dysfonction du transport transpithlial de Cl- occasionne une altration de la composition et du volume du liquide de surface des voies ariennes. Une accumulation de mucus dshydrat favorise alors la colonisation bactrienne et une rponse inflammatoire chronique, entranant des lsions pithliales svres au niveau des voies ariennes et des alvoles pouvant culminer en dfaillance respiratoire. Le principal objectif de mon projet de matrise tait dtudier les processus de rparation de lpithlium alvolaire sain, lpithlium bronchique sain et FK laide dun modle in vitro de plaies mcaniques. Nos rsultats dmontrent la prsence dune boucle autocrine EGF/EGFR contrlant les processus de migration cellulaire et de rparation des lsions mcaniques. Dautre part, nos expriences montrent que lEGF stimule lactivit et lexpression des canaux K+ KATP, KvLQT1 et KCa3.1 des cellules pithliales respiratoires. Lactivation de ces canaux est cruciale pour les processus de rparation puisque la majeure partie de la rparation stimule lEGF est abolie en prsence dinhibiteurs de ces canaux. Nous avons galement observ que les cellules FK prsentent un dlai de rparation, probablement caus par un dfaut de la rponse EGF/EGFR et une activit/expression rduite des canaux K+. Nos rsultats permettent de mieux comprendre les mcanismes de rgulation des processus de rparation de lpithlium sain et FK. De plus, ils ouvrent de nouvelles options thrapeutiques visant promouvoir, laide dactivateurs de canaux K+ et de facteurs de croissance, la rgnration de lpithlium respiratoire chez les patients atteints de FK.
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Rsum Laugmentation de lesprance de vie chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) entraine une augmentation de la prvalence des anomalies de tolrance au glucose, soit lintolrance au glucose (IGT) et le diabte (DAFK). En dpit du fait, que les anomalies de la tolrance au glucose soient associes un mauvais prognostic, lorigine de ces troubles nest pas encore clairement tablie. Notre objectif tait dexaminer le rle de linsulinopnie et de la rsistance linsuline dans la dtrioration de la tolrance au glucose dans une cohorte prospective observationelle patients FK non diabtique. Nos rsultats dmontrent une rduction marque de la phase prcoce de la scrtion de linsuline ainsi quune augmentation de laire sous la courbe de la glycmie (AUC) chez tous les groupes de patients. Nous avons aussi dmontr quune variation de la sensibilit linsuline joue un rle prpondrant dans les changements de catgorie de tolrance au glucose dans cette population. Finalement, il semblerait que laugmentation de lAUC du glucose et la rduction de la phase prcose de la scrtion dinsuline sont des meileurs prdicateurs du status clinique que les catgories de tolrance au glucose. Il existe plusieurs indices pour valuer la scrtion dinsuline et pourtant aucun na t valid chez les patients FK. Nous avons examin la validit des index de la scrtion de linsuline drivs de lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) ainsi que des valeurs jeun par rapport au test de rfrence. Alors que la plupart des index calculs partir de lHGPO corrlent significativement avec les valeurs du test de rfrence, cela nest pas le cas pour les index calculs partir des valeurs jeun. La validation de ces index nous permet dvaluer la scrtion de linsuline prospectivement dans notre cohorte de FK partir de lHGPO, est un test recommand pour le dpistage du DAFK. Les recommandations nutritionnelles suggrent aux patients FK une dite comprenant environ 40% de lipides afin dviter la malnutrition. Nous avons examin le profil lipidique des patients FK diabtiques et non diabtiques aprs une HGPO et un repas hyperlipidique (RT). Nos rsultats dmontrent que la FK est associe des augmentations de lexcursion glycmique lors de lHGPO ou dun RT comparativement aux tmoins. Cependant, le RT provoque 1) une plus faible excursion glycmique comparativement lHGPO ; 2) une meilleure suppression de la production hpatique de glucose et 3) lexcursion lipidique postprandiale des patients FK reste normale. Il est donc peu probable que les anomalies de la scrtion de linsuline par les cellules soient secondaires une lipotoxicit. Nous avons aussi examin les taux dadiponectine, une hormone scrte par le tissu adipeux et pouvant moduler laction de linsuline. Les niveaux dadiponectine corrlent ngativement avec plusieurs facteurs prsents chez les patients FK incluant lIGT, linflammation et une adiposit centrale en dpit d'un faible poids corporel. Les patients FK ne prsentaient aucune altration des taux dadiponectine malgr la prsence dune rsistance linsuline, une inflammation sub-clinique et de lIGT. La FK apparat donc comme une condition o il existe une discordance entre les taux dadiponectine et la rsistance linsuline ou linflammation. En conclusion la prvalence de lIGT est leve dans cette population caractrise par une excursion glycmique anormalement plus leve, due principalement une altration de la scrtion de linsuline exacerbe par une rsistance linsuline. Mots cls : Adiponectine, Hyperglycmie par voie oral (HGPO), intolrance au glucose, fibrose kystique, diabte, rsistance linsuline, scrtion de linsuline.
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Les avances en biotechnologie ont permis lidentification dun grand nombre de mcanismes molculaires, soulignant galement la complexit de la rgulation gnique. Nanmoins, avoir une vision globale de lhomostasie cellulaire, nous est pour linstant inaccessible et nous ne sommes en mesure que den avoir quune vue fractionne. tant donn lavancement des connaissances des dysfonctionnements molculaires observs dans les maladies gntiques telles que la fibrose kystique, il est encore difficile de produire des thrapies efficaces. La fibrose kystique est cause par la mutation de gne CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui code pour un canal chlorique transmembranaire. La mutation la plus frquente (F508) induit un repliement incorrect de la protine et sa rtention dans le rticulum endoplasmique. Labsence de CFTR fonctionnel la membrane a un impact sur lhomostasie ionique et sur lhydratation de la muqueuse respiratoire. Ceci a pour consquence un dfaut dans la clairance mucocilliaire, induisant infection chronique et inflammation excessive, deux facteurs fondamentaux de la physiopathologie. Linflammation joue un rle trs important dans lvolution de la maladie et malgr le nombre important dtudes sur le sujet, la rgulation du processus inflammatoire est encore trs mal comprise et la place quy occupe le CFTR nest pas tablie. Toutefois, plusieurs autres facteurs, tels que le stress oxydatif participent la physiopathologie de la maladie, et considrer leurs impacts est important pour permettre une vision globale des acteurs impliqus. Dans notre tude, nous exploitons la technologie des puces ADN, pour valuer ltat transcriptionnel dune cellule pithliale pulmonaire humaine fibro-kystique. Dans un premier temps, lanalyse de notre exprience identifie 128 gnes inflammatoires sur-exprims dans les cellules FK par rapport aux cellules non FK o apparaissent plusieurs familles de gnes inflammatoires comme les cytokines ou les calgranulines. Lanalyse de la littrature et des annotations suggrent que la modulation de ces transcripts dpend de la cascade de NF-B et/ou des voies de signalisation associes aux interfrons (IFN). En outre, leurs modulations pourraient tre associes des modifications pigntiques de leurs loci chromosomiques. Dans un second temps, nous tudions lactivit transcriptionnelle dune cellule pithliale pulmonaire humaine FK en prsence de DMNQ, une molcule cytotoxique. Notre but est didentifier les processus biologiques perturbs par la mutation du gne CFTR en prsence du stress oxydatif. Fond sur une analyse canonique de redondance, nous identifions 60 gnes associs la mort cellulaire et leur variance, observe dans notre exprience, sexplique par un effet conjoint de la mutation et du stress oxydatif. La mesure de lactivit des caspases 3/7, des effecteurs de lapoptose (la mort cellulaire programme), montre que les cellules porteuses de la mutation F508, dans des conditions de stress oxydatif, seraient moins apoptotiques que les cellules saines. Nos donnes transcriptomiques suggrent que la sous-activit de la cascade des MAPK et la sur-expression des gnes anti-apoptotiques pourraient tre impliques dans le dsquilibre de la balance apoptotique.
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Introduction : La fibrose kystique (FK) est une maladie gntique mortelle qui touche principalement les poumons et lappareil digestif. Elle est cause par des mutations sur le gne codant la protine du CFTR, un canal chlore exprim la surface des organes scrtions exocrines. Les fonctions principales du CFTR sont les suivantes: 1) la rgulation de lhomostasie ionique des scrtions; 2) le maintien de la fluidit des scrtions et; 3) le transport du glutathion. Le dysfonctionnement de la protine du CFTR rend les scrtions visqueuses et paisses, avec des phnomnes obstructifs qui sont responsables de lapparition de fibrose au sein des divers organes. Dans le poumon, laccumulation du mucus pais rend difficile llimination des bactries inhales, ces dernires tablissent alors des cycles dinfection qui endommagent les tissus pulmonaires travers des processus inflammatoires. Dans le tube digestif, le mucus pais entrave labsorption dune quantit suffisante dlments nutritifs incluant les principaux antioxydants. Linfection et linflammation des poumons favorisent lapparition dun stress oxydant qui dtruit davantage le tissu pulmonaire. Le dficit en glutathion, probablement li au dysfonctionnement de la proteine du CFTR, et la malabsorption des antioxydants favorisent laugmentation du stress oxydant. Une augmentation du stress oxydant a t dmontre au cours du diabte et les produits drivs du stress oxydant ont t mis en vidence dans la pathogense des complications associes au diabte. Une augmentation du stress oxydant a galement t montre durant la FK, mais sans pour autant expliquer la survenue du diabte secondaire la FK dont la prvalence augmente sans cesse. Objectifs : Notre tude consiste valuer limpact du stress oxydant dans les anomalies du mtabolisme du glucose durant la FK, et tudier son rle dans les mcanismes de scrtion dinsuline induite par le glucose. Pour ce faire, nous avons dtermin limpact de la peroxydation lipidique sur la tolrance au glucose et la dfense antioxydante globale, in vivo, chez des patients FK prsentant une altration du mtabolisme du glucose. De plus, nous avons valu le rle du stress oxydatif sur la synthse et la scrtion dinsuline, in vitro, dans les cellules pancratiques TC-tet. Rsultats : Dans ltude in vivo, nous avons dmontr que lintolrance au glucose et le diabte taient associs une augmentation de la peroxydation lipidique, traduite par la hausse des niveaux sanguins de 4-hydroxynonenal li aux protines (HNE-P). La dfense antioxydante value par la mesure du glutathion sanguin dmontre que les niveaux de glutathion oxyd restent galement levs avec lintolrance au glucose. Dans ltude in vitro, nos rsultats ont mis en vidence que lexposition de la cellule TC-tet au stress oxydant: 1) induit un processus de peroxydation lipidique; 2) augmente la scrtion basale dinsuline; 3) diminue la rponse de la scrtion dinsuline induite par le glucose; et 4) naffecte que lgrement la synthse de novo de linsuline. Nous avons aussi dmontr que les cellules pancratiques TC-tet rsistaient au stress oxydant en augmentant leur synthse en glutathion tandis que la prsence dun antioxydant exogne pouvait restaurer la fonction scrtoire de ces cellules. Conclusion : Le stress oxydant affecte le fonctionnement de la cellule pancratique de plusieurs manires : 1) il inhibe le mtabolisme du glucose dont les drivs sont ncessaires la scrtion dinsuline; 2) il active la voie de signalisation impliquant les gnes pro-inflammatoires et; 3) il affecte lintgrit membranaire en induisant le processus de peroxydation lipidique.
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La Fibrose Kystique, cause par des mutations du canal CFTR, mne la dysfonction du transport des fluides et des ions causant la dshydratation du liquide de surface des voies ariennes et ainsi une dfaillance de la clairance mucocilliaire. Ce dfaut entraine laccumulation et lpaississement du mucus au niveau des bronches qui devient alors un environnement idal pour le dveloppement dinfections chroniques et dinflammation qui sont associes la destruction progressive de lpithlium chez les patients Fibrose Kystique. Mme si leur rle dans les processus lsionnels est trs bien connu, limpact de mdiateurs inflammatoires sur la capacit de rparation ne lest cependant pas. Lobjectif de ma maitrise tait donc dtudier la rgulation des mcanismes de rparation de lpithlium bronchique sain et Fibrose Kystique par le facteur de ncrose tumoral (TNF)-alpha, une cytokine pro-inflammatoire cruciale dans linitiation et la propagation de la rponse inflammatoire chez les patients FK. laide dun modle de plaies mcaniques, nous avons montr que le TNF-alpha stimule la rparation de lpithlium bronchique sain (NuLi-1) et Fibrose Kystique (CuFi-1). De faon surprenante, lexposition chronique au TNF-alpha augmente cette stimulation tout comme le taux de migration cellulaire pendant la rparation. Cette augmentation de rparation semble tre mdie par lactivation de la mtalloprotinase MMP-9, la relche dEGF par les cellules pithliales et ainsi lactivation de la voie dEGFR. De plus, lactivation de la rparation par le TNF-alpha semble aussi impliquer lactivation des canaux K+, dont nous avons dmontr le rle important dans la rparation. Contrairement son effet sur la migration cellulaire et sur la rparation, le TNF-alpha diminue la prolifration cellulaire. En somme, en plus de son rle dans les processus lsionnels, le TNF-alpha semble avoir un rle complexe dans les processus de rparation puisquil stimule la migration et ralentit la prolifration cellulaire.
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La prvalence du Staphylococcus aureus rsistant la mthicilline (SARM) a augment de faon dramatique dans les dernires annes chez les patients atteints de fibrose kystique. Quoique le rle du SARM dans la pathognse de latteinte respiratoire de la fibrose kystique ne soit pas clairement dtermin, certaines tudes rcentes ont suggr une association entre la persistance du SARM et le dclin acclr de la fonction respiratoire. Cependant, limportance clinique des diverses souches qui colonisent les patients atteints de fibrose kystique na pas encore t lucide. Les objectifs de ce mmoire taient de dterminer les effets dune colonisation persistante par un SARM sur le statut clinique et respiratoire des enfants atteints de fibrose kystique. galement, nous tenions tudier les caractristiques des diffrentes souches de SARM dans cette population. Nous avons ralis une tude rtrospective en analysant les donnes cliniques ainsi que les mesures de la fonction respiratoire chez les enfants atteints de fibrose kystique suivis la Clinique de fibrose kystique du CHU Sainte-Justine entre 1996 et 2008 et ayant une colonisation persistante par un SARM. Afin de dterminer les souches qui colonisent cette population, nous avons effectu une caractrisation molculaire des isolats du SARM. Nous avons identifi 22 patients avec une colonisation persistante par un SARM. Les rsultats nont dmontr aucun changement significatif en ce qui concernait le taux de dclin de la fonction respiratoire avant ou aprs lacquisition du SARM. Cependant, la colonisation persistante par un SARM tait associe une augmentation du nombre dhospitalisations pour une exacerbation pulmonaire. La plupart de nos patients taient coloniss par le CMRSA-2, une souche pidmique au Canada. La prsente tude suggre que la souche pidmique CMRSA-2 pouvait affecter lvolution clinique des enfants atteints de fibrose kystique.
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Introduction : La Fibrose Kystique (FK) est la maladie autosomique rcessive la plus frquente chez les Caucasiens et est due une mutation du gne Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), codant pour un canal chlore. La principale mutation est la dltion de l'acide amin phnylalanine en position 508. En raison de laugmentation de l'esprance de vie, de nouvelles complications telles que le diabte associ la FK (DAFK) ont vu le jour. Le DAFK semble principalement d un dfaut de scrtion d'insuline. Des tudes ont montr que les femmes et les personnes homozygotes F508 ont un risque plus lev de dvelopper le DAFK. Objectifs : Comparer la scrtion d'insuline entre les hommes et les femmes FK selon leur gnotype CFTR. Notre hypothse tait que les femmes FK prsentaient une scrtion d'insuline moins leve que des hommes. Mthodes : Deux cents sujets adultes sans diabte connu ont t recruts dans la clinique de FK du CHUM et inclus dans cette tude. Cent seize ont t revus aprs un suivi de 24 10 mois. Leur gnotype CFTR a t extrait partir des dossiers mdicaux. Tous les sujets ont subi une hyperglycmie provoque par voie orale de 2-h (HGPO) afin de dterminer leur tolrance au glucose : normale (NGT), intolrance (IGT) ou DAFK. Des chantillons de sang ont t prlevs aux temps 0, 30, 60, 90, et 120 min de lHGPO. partir de ces derniers, la scrtion d'insuline et la sensibilit linsuline des sujets ont t values en utilisant les indices de Stumvoll et les aires sous la courbe de linsuline durant lHGPO. Rsultats : Pour une excursion glycmique comparable, il y avait des diffrences significatives dans les concentrations d'insuline entre les hommes et les femmes et selon le gnotype CFTR. Ainsi, les femmes et les sujets htrozygotes avaient des concentrations dinsuline plus leves que les hommes et les sujets homozygotes. Cela restait significatif quelle que soit leur tolrance au glucose. Le calcul du disposition index reprsentant la scrtion d'insuline ajuste pour le degr de sensibilit linsuline a suggr une scrtion d'insuline plus leve chez les femmes que les hommes. Le suivi prospectif nous a permis de dterminer que cette scrtion plus leve dinsuline tait associe une volution plus favorable pour la tolrance au glucose. Fait intressant, cette constatation n'tait vraie que pour les femmes. Conclusion : Dans une vaste cohorte prospective observationnelle de patients FK sans diabte connu, nous avons dmontr quen dpit dun ge et dune fonction pulmonaire semblables, les femmes prsentaient une scrtion d'insuline suprieure celle des hommes et que cela pourrait avoir un effet protecteur, court terme, chez celles-ci pour le dveloppement du DAFK.
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Mmoire numris par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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Introduction: Lactivation des cellules stellaires hpatiques (CSHs) est un point cl du processus de fibrose hpatique. Les lymphocytes T CD4+ intra-hpatiques sont une source majeure de cytokines anti-inflammatoires comme lIL-10 et pro-inflammatoire (IL-17A), hpatoprotectrice (IL-22) produites par les Th17. Les Th17 sont impliqus dans de nombreuses pathologies inflammatoires mais leffet de ces cellules sur les CSHs nest pas encore lucid. Objectif: Comprendre le rle des cytokines de type Th17 dans le processus dactivation des CSHs. Mthodes: La ligne de CSHs humaine LX2 a t stimule par lIL-17A ou lIL-22 puis compare des cellules traites par le TGF-b et le tampon phosphate salin (PBS). Lactivation des CSHs a t value en examinant les molcules profibrotique alpha-smooth muscle actin (a-SMA), collagne de type I (COL1A1) et inhibiteur produits par les tissus des mtalloprotases matricielles I (TIMP-I) par q-PCR. Lexpression protique a t valide par immunobuvardage ou coloration au rouge de picro Sirius. Lexpression membranaire de lIL-10Rb, du TGF-b-RII et de lIL-17RA a t mesure par cytomtrie en flux. Rsultats: LIL-17A et lIL-22 nactivent pas les cellules LX2, car aucune induction da-SMA, de COL1A1 et de TIMP-I na t observe. Cependant, lIL-17A et lIL-22 sensibilisent les CSHs laction du TGF-b, tel que dmontr par une forte expression et production da-SMA, collagne type I et TIMP-I. LIL-17A, mais pas lIL-22, induit la surexpression la surface cellulaire du TGF-b-RII et inhibe partiellement la baisse dexpression du TGF--RII aprs stimulation au TGF-b. Conclusion: Nos rsultats dmontrent une fonction pro-fibrotique de lIL-17A et de lIL-22, car les deux cytokines sensibilisent les CSHs laction du TGF-b. LIL-17A agit via la surexpression et la stabilisation du TGF-b-RII tandis que lIL-22 agit probablement par des mcanismes intracellulaires.
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Le carcinome hpatocellulaire (CHC) est un cancer au pronostic sombre, car il est souvent diagnostiqu trop tardivement pour entreprendre un traitement curatif. Il se dveloppe dans 80-90% des cas sur fond de cirrhose. On connait mal comment la fibrose, tape prliminaire la cirrhose, et son principal constituant, le collagne de type 1 (COL1), peuvent jouer un rle dans le processus du CHC. Nous avons tout dabord tudi le dveloppement de la fibrose dans un modle utilisant la souris nue. Nous avons dtermin quaprs 16 semaines dadministration de thioactamide dans leau de boisson, il est possible dobtenir une fibrose suffisante pour induire une hpatoprotection en prsence de diffrents hpatotoxiques (AST dans le srum de souris fibrotiques vs non-fibrotiques : Anti-Fas JO2 (4665 2596 vs. 13953 2260 U/L; P<0.05), actaminophne (292 66 vs. 4087 2205 U/L; P<0.01) et CCL4 (888 268 vs. 15673 2782 U/L; P<0.001)). Ces rsultats confirment que la prsence de COL1 et de fibrose favorise la survie des hpatocytes normaux tel quobserv prcdemment au laboratoire. Par la suite, nous avons slectionn in vivo, par injection intrasplnique de la ligne de CHC Hepa1-6, une ligne forte tumorignicit nomme dt-Hepa1-6 (2812 lsions vs. 00 lsions 21 jours). Cette ligne tait compose dune sous-population cellulaire arborant la protine de surface EpCAM (34.00.1%). Par tri cellulaire, nous avons dmontr que ces cellules taient partiellement responsables de la tumorignicit accrue (EpCAM + (86.72.3%) :109374 lsions vs. EpCAM- (15.31.0%) :473100 lsions; P<0.01). Nous avons alors dmontr que la prsence de fibrose favorise le dveloppement de la ligne dt-Hepa1-6 in vivo (604242 vs 229 lsions; P<0.05). De plus, la prsence de fibrose rduit lefficacit du traitement au cisplatin in vivo (44.54.9 vs. 78.76.9%; P<0.01) confirmant les rsultats obtenus in vitro (Apoptose : COL1 13.750.44% vs. plastique 31.451.37%; P<0.001). En conclusion, la prsence de fibrose et de son principal constituant, le COL1, favorise la survie et la progression du CHC.
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La pathologie de la fibrose kystique (FK) est cause par des mutations dans le gne codant pour le canal CFTR. La mutation la plus commune est la dltion du rsidu Phe508 (F508), qui entrane un mauvais repliement et la dgradation de la protine mute. Ainsi, labsence du CFTR cause un dysfonctionnement du transport ionique et liquidien qui altre le phnomne de clairance mucociliaire. Il en rsulte une accumulation de mucus visqueux obstruant les voies ariennes favorisant une colonisation bactrienne, spcialement par P. aeruginosa, et une inflammation chronique. Ces phnomnes entranent des lsions pithliales et un remodelage des voies ariennes. Selon nos analyses ultrastructurales de poumons issus de patients FK au moment de la transplantation, certaines zones de lpithlium FK montrait des signes de dinitiation des processus de rparation. Malgr cela, un dommage pithlial progressif est observ chez les patients FK et il apparat vident que les processus de rparation sont insuffisants pour permettre le rtablissement de lintgrit pithliale. Le principal objectif de mon tude tait dtudier le rle du CFTR dans les mcanismes de rparation de lpithlium FK et de dterminer limpact de la correction du CFTR sur la rparation pithliale et ce, en condition aseptique et en prsence dinfection. Mes travaux montrent que lpithlium des voies ariennes FK prsente un dfaut de rparation, associ, du moins en partie, labsence dun CFTR fonctionnel. De plus, nous avons dmontr pour la premire fois que lapplication du correcteur du CFTR VRT-325 permettait, non seulement, la maturation du CFTR, mais galement une amlioration de la capacit des monocouches de cellules des voies ariennes FK se rparer. Dautre part, nous avons montr que la prsence du filtrat bactrien de P. aeruginosa (PsaDM) altrait non seulement lexpression et la fonction du CFTR, mais galement les processus de rparation pithliale. Enfin, nos rsultats montrent que linfection affecte la maturation du CFTR induite par le VRT-325 et diminue les effets bnfiques du VRT-325 sur la rparation pithliale. Mes travaux permettent de mieux comprendre le rle du CFTR dans les processus de rparation de lpithlium FK et de proposer une nouvelle approche thrapeutique visant promouvoir la rgnration pithliale chez les patients FK afin de tenter de stabiliser leur tat, malgr leffet dltre de la composante infectieuse.
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Travail d'intgration prsent la Facult de mdecine en vue de lobtention du grade de matrise et sciences de la sant - Physiothrapie
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Lobsit est associe au dveloppement de plusieurs complications mtaboliques, dont la rsistance linsuline (RI). Or, certains sujets obses ne dveloppent pas de RI. Ces obses sensibles linsuline (ISO) reprsentent un modle humain unique pour tudier les facteurs impliqus dans le dveloppement de la RI. La fibrose du tissu adipeux a t directement associe au dveloppement de la RI chez le rongeur. Nous avons donc valu la fibrose dans les tissus adipeux sous-cutan (TASC) et viscral (TAV) dindividus obses ISO, rsistants linsuline (IRO) et diabtiques de type 2 (DT2), avant et six mois aprs leur chirurgie bariatrique. Malgr un ge, IMC et pourcentage de masse grasse semblables, les ISO prsentaient une RI infrieure celle des IRO avant la chirurgie (p < 0,05). Aucune diffrence na t observe entre les sujets ISO, IRO et DT2 en ce qui concerne la fibrose totale et les niveaux dexpression de gnes associs la fibrose, ni dans le TASC ni dans le TAV. Toutefois, le log du pourcentage de fibrose dans le TASC tait positivement corrl avec le log de HOMA-IR (r = 0,3847, p = 0,0476) avant la chirurgie. Six mois plus tard, les niveaux de fibrose demeurent inchangs dans le TASC, mais la RI est significativement rduite dans tous les groupes, particulirement chez les DT2. Aucune corrlation na t observe entre la fibrose du TASC et lHOMA-IR aprs la chirurgie. Ces rsultats montrent une association significative, mais phmre entre la fibrose du TASC et la RI chez lhumain obse.
